FDA Oke Uji Coba Pil Alzheimer dengan Mekanisme Unik

Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) mengeluarkan surat persetujuan Investigasi Obat Baru (IND) kepada AB Science untuk penelitian guna menguji kemanjuran masitinib untuk Alzheimer ringan sampai sedang.

Keputusan tersebut mengikuti otorisasi serupa yang diterima dari beberapa negara Eropa, termasuk Badan Pengobatan Prancis (ANSM).

Profesor Olivier Hermine, Presiden Komite Ilmiah AB Science dan anggota Académie des Sciences di Prancis, berkata, “Otorisasi untuk memulai studi konfirmasi ini oleh lembaga internasional utama menunjukkan bahwa masitinib dianggap sebagai kandidat obat penyakit Alzheimer yang kredibel dalam populasi pasien dengan demensia ringan dan sedang yang paling lazim dan penting secara strategis. Populasi ini terbukti sangat menantang untuk studi klinis selama dua puluh tahun terakhir tahun dan terus memiliki kebutuhan medis yang sangat tinggi yang belum terpenuhi. Berdasarkan mekanisme kerjanya, kami percaya bahwa masitinib bisa menjadi terapi pengubah penyakit pada penyakit Alzheimer oleh kemampuannya untuk mengganti mikroglia dan sel mast dari fenotipe neurodegeneratif ke neuroprotektif, serta pada gangguan neurodegeneratif lainnya seperti amyotrophic lateral sclerosis (ALS) dan bentuk progresif multiple sclerosis.”

Studi AB21004 adalah studi fase 3 acak tersamar ganda untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran masitinib pada pasien dengan penyakit Alzheimer ringan hingga sedang, sebagai terapi tambahan untuk perawatan standar, penghambat kolinesterase dan/atau memantine. Studi ini akan melibatkan 600 pasien dengan diagnosis klinis terkonfirmasi penyakit Alzheimer ringan dan sedang, sesuai dengan skor Mini Mental State Examination (MMSE) antara 14 hingga 25, inklusif.

Tujuan studi AB21004 adalah untuk mengkonfirmasi hasil dari studi fase 2B/3 pertama, AB09004, yang menunjukkan bahwa masitinib yang diberikan pada 4,5 mg/kg/hari secara signifikan memperlambat penurunan kognitif dibandingkan dengan plasebo dan juga mengurangi kehilangan kemampuan fungsional dalam aktivitas sehari-hari. tinggal di populasi AD yang ditargetkan. Titik akhir utama studi AB21004 adalah untuk mengevaluasi efek masitinib pada perubahan absolut dari awal skor ADCS-ADL dan ADAS-Cog-11.

Penempatan masitinib berbeda dari obat penyakit Alzheimer lainnya seperti lecanemab, aduhelm, donanemab dan crenenzumab, yang menargetkan tahap awal rangkaian penyakit Alzheimer, termasuk demensia yang sangat ringan, penyakit Alzheimer prodromal atau asimtomatik (yaitu, MMSE>22 dan lebih tinggi sampai 30, dengan skor MMSE 27-30 dikaitkan dengan fungsi kognitif normal).

Mekanisme kerja masitinib juga berbeda dari banyak obat lain yang dikembangkan untuk penyakit Alzheimer dan mungkin saling melengkapi dalam artian bahwa masitinib menargetkan mikroglia dan sel mast untuk memberikan efek pelindung saraf yang memodifikasi penyakit, sedangkan lecanemab, aduhelm, donanemab, dan crenenzumab adalah antibodi anti-amiloid yang bertujuan untuk menghilangkan agregat amiloid-beta (Aβ) beracun.

Selain itu, masitinib adalah tirosin kinase yang diberikan secara oral sedangkan obat antibodi anti-amiloid tersebut diberikan melalui injeksi.

Jeffrey Cummings, Direktur Chambers-Grundy Center for Transformative Neuroscience di University of Nevada, Las Vegas, AS berkomentar, “Kami sangat senang dapat memprakarsai studi internasional fase III ini masitinib di Amerika Serikat, terutama karena pilihan pengobatan yang sangat terbatas untuk pasien dengan penyakit Alzheimer ringan atau sedang. Uji coba (AB21004) bertujuan untuk mengkonfirmasi hasil yang diamati sebelumnya masitinib studi fase 2B/3 (AB09004) mendukung kemanjuran dan keamanan masitinib”.

Tentang hasil dari fase sebelumnya 2B/3 AB09004

Studi AB09004 adalah uji coba acak fase 2B/3 pertama yang berhasil pada penyakit Alzheimer ringan hingga sedang dari obat yang menargetkan sel imun bawaan dari sistem neuroimun. Masitinib dengan dosis 4,5 mg/kg/hari menunjukkan manfaat yang signifikan dibandingkan dengan plasebo menurut analisis primer, dengan profil keamanan yang dapat diterima.

Analisis kemanjuran primer (berdasarkan beberapa titik akhir, masing-masing diuji pada tingkat signifikansi 2,5%) adalah perubahan rata-rata kuadrat terkecil dari baseline ke minggu ke-24 baik dalam 11 item Skala Penilaian Penyakit Alzheimer – subskala kognitif (ADAS-cog) , atau Kegiatan Studi Koperasi Penyakit Alzheimer dari skala Inventaris Kehidupan Sehari-hari (ADCS-ADL).

Hasil penelitian menunjukkan bahwa masitinib dapat menghasilkan efek pengobatan yang signifikan relatif terhadap plasebo pada titik akhir primer perubahan dari baseline pada ADAS-Cog, instrumen yang mengukur efek pada kognisi dan memori. Secara khusus, masitinib 4,5 mg/kg/hari (n=182) menunjukkan manfaat yang signifikan relatif terhadap plasebo (n=176), dengan masing-masing perubahan roda gigi ADAS dari awal -1,46 (mewakili peningkatan keseluruhan dalam kognisi) versus +0,69 (mewakili peningkatan kemunduran kognitif); perbedaan roda gigi ADAS yang sesuai antara kelompok sebesar -2,15 (97,5% CI [-3.48, -0.81]), p=0,0003.

Terlihat juga bahwa masitinib menghasilkan tren yang tidak signifikan menuju peningkatan fungsi keseluruhan relatif terhadap plasebo yang diukur dengan skor ADCS-ADL, instrumen yang menilai perawatan diri dan aktivitas hidup sehari-hari. Secara khusus, masitinib 4,5 mg/kg/hari menunjukkan perubahan ADCS-ADL dari awal +1,01 (mewakili peningkatan fungsional secara keseluruhan) versus -0,81 untuk plasebo (mewakili peningkatan kerusakan fungsional); perbedaan ADCS-ADL yang sesuai antara kelompok +1,82 (97,5% CI [(-0.15, 3.79]), p=0,038.

Keamanan masitinib sebagai tambahan untuk cholinesterase inhibitor dan/atau memantine dapat diterima dan konsisten dengan profil tolerabilitasnya yang diketahui. Patut dicatat bahwa hasil ini dalam konteks populasi lansia relatif (usia rata-rata sekitar 73 tahun) dengan penyakit penyerta. Insiden pasien yang mengalami setidaknya satu efek samping yang muncul setelah pengobatan (AE) setelah 24 minggu pengobatan adalah 87% untuk masitinib 4,5 mg/kg/hari dibandingkan 77,5% untuk kelompok kontrol plasebo. Ini sesuai dengan rasio tingkat kejadian (masitinib/plasebo) sebesar 1,1. Insiden AE parah untuk masitinib 4,5 mg/kg/hari adalah 26,5% berbanding 19,3% pada kelompok kontrol plasebo, sesuai dengan rasio tingkat insiden 1,4.

Tentang milik masitinib mekanisme aksi pada penyakit Alzheimer

Masitinib (AB1010) adalah inhibitor tirosin kinase oral yang telah menunjukkan tindakan neuroprotektif pada penyakit neurodegeneratif melalui penghambatan aktivitas sel mast dan mikroglia/makrofag, mungkin dengan mengalihkan sistem neuroimun dari keadaan neurotoksik menuju keadaan neuroprotektif melalui remodeling lingkungan mikro neuron. Sel mast, makrofag, dan mikroglia adalah jenis sel imun bawaan yang terdapat dalam sistem saraf pusat, dan terdapat semakin banyak bukti yang melibatkan mereka dalam patofisiologi penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer, bentuk progresif multiple sclerosis dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Alasan untuk menggunakan masitinib pada pasien penyakit Alzheimer didukung oleh bukti praklinis yang menunjukkan bahwa aksi farmakologis masitinib dalam sel mast dapat memulihkan kinerja pembelajaran spasial yang normal pada model tikus penyakit Alzheimer dan mendorong pemulihan penanda sinaptik .

Terlepas dari penelitian ekstensif selama beberapa dekade, sebagian besar uji coba pada manusia (terutama menguji terapi berbasis amiloid) telah gagal menunjukkan kemanjuran klinis. Hal ini menggarisbawahi perlunya pendekatan inovatif berbasis non-amiloid, termasuk terapi yang memodulasi respons neuroimun pada penyakit Alzheimer, yang telah terlibat dalam patofisiologi penyakit tersebut.