Klarifikasi Peran Peradangan pada Alzheimer

Tim peneliti internasional dari Fakultas Kedokteran UMass, Universitas Bonn dan Pusat Studi dan Penelitian Eropa Lanjutan di Jerman telah menunjukkan bahwa proses kekebalan dan peradangan yang telah ditetapkan sebagai target klinis untuk rheumatoid arthritis memainkan peran penting dalam patologi penyakit. Penyakit Alzheimer, artinya obat-obatan yang sekarang digunakan untuk menargetkan proses tersebut dapat bermanfaat bagi pasien Alzheimer.

Proses ini menghasilkan produksi matang sitokin pro-inflamasi yang disebut interleukin-1 beta (IL-1β) dan terlibat dalam pertahanan tubuh melawan infeksi. Temuan yang dipublikasikan di Nature, menunjukkan kemungkinan bahwa obat-obatan yang mengganggu produksi IL-1β, seperti untuk rheumatoid arthritis, juga terbukti bermanfaat bagi pasien dengan Alzheimer.

“Temuan ini merupakan target klinis baru yang penting untuk pasien dengan penyakit Alzheimer,” kata Douglas T. Golenbock, MD, profesor kedokteran dan mikrobiologi & sistem fisiologis dan kepala penyakit menular dan imunologi. “Kami telah mengetahui selama bertahun-tahun bahwa plak yang terkait dengan Alzheimer dikelilingi oleh mikroglia, sel kekebalan penghuni sistem saraf pusat. Apa yang tidak kami ketahui adalah peran apa, jika ada, peradangan dalam perkembangan penyakit. Dengan tautan ini, kami memiliki jalur baru untuk mengidentifikasi dan menyerang penyakit yang mengerikan ini.”

Bentuk demensia yang paling umum, Alzheimer adalah gangguan neurologis degeneratif yang menyebabkan hilangnya ingatan, gangguan fungsi kognitif, dan akhirnya kematian. Pada tahun 2050, diperkirakan satu dari 85 orang akan menderita penyakit Alzheimer. Tidak ada perawatan yang tersedia.

Komponen fisiologis utama penyakit Alzheimer adalah adanya plak ekstraseluler, terutama terdiri dari peptida beta amiloid, yang berkumpul di otak. Plak ini diyakini beracun dan penyebab utama kematian neuron terdekat dan hilangnya materi kortikal. Hippocampus, yang memainkan peran penting dalam ingatan jangka pendek, adalah salah satu bagian otak pertama yang mengalami kerusakan akibat Alzheimer.

Dr. Golenbock dan rekannya telah menetapkan dalam penelitian sebelumnya bahwa neuron dalam kultur sel mati setelah sel mikroglia di dekatnya, bentuk utama pertahanan kekebalan aktif di otak dan sumsum tulang belakang, terkena fibril beta amiloid, seperti yang ditemukan pada plak Alzheimer. Biasanya, mikroglia bertanggung jawab untuk menghilangkan plak, neuron yang rusak, dan agen infeksius dari sistem saraf pusat. Peptida beta amiloid, bagaimanapun, menghasilkan peradangan pada sistem saraf pusat dengan mengaktifkan mikroglia untuk menghasilkan senyawa neurotoksik, termasuk sitokin. Bagaimana proses ini diaktifkan pada pasien dengan penyakit Alzheimer, masih belum jelas.

Pekerjaan sebelumnya yang dilakukan di laboratorium Golenbock menunjukkan bahwa peptida amiloid beta dapat menginduksi produksi IL-1β dengan mengaktifkan kompleks reseptor multi-protein dalam sel mikroglial yang dikenal sebagai peradangan NLRP3. Karena kemampuannya untuk merasakan peptida beta amiloid, inflamasiom NLRP3 telah terlibat dalam beberapa penyakit inflamasi kronis, termasuk gout dan asbestosis. Meneliti sampel jaringan Alzheimer, para ilmuwan menemukan bahwa “setiap sampel sel mengandung peningkatan bukti inflammasom yang diaktifkan, sangat menunjukkan bahwa mereka memproduksi IL-1β,” kata Golenbock.

“Diambil bersama dengan penelitian kami sebelumnya, ini sangat menyarankan peran NLRP3 dan caspase-1 dalam memproduksi IL-1β yang mengarah pada perkembangan penyakit Alzheimer,” kata Golenbock.

Untuk menilai dampak yang tepat dari NLRP3 dan caspase-1 pada penyakit Alzheimer dalam suatu organisme, para peneliti merekam fungsi kognitif dan memori pada model tikus yang mengekspresikan gen yang terkait dengan Alzheimer familial tetapi kekurangan NLRP3 atau caspase-1, dan membandingkannya dengan Alzheimer. tikus yang memiliki sistem kekebalan yang utuh. Ketika para peneliti melakukan tes mengingat Alzheimer pada tikus mutan NLRP3- atau caspase-1, mereka menemukan bahwa hewan tersebut menunjukkan ingatan yang jauh lebih baik dan tampak terlindungi dari kehilangan ingatan. Namun, tikus Alzheimer yang mengekspresikan NLRP3 dan caspase-1 pada tingkat normal memperlihatkan gejala yang konsisten dengan penyakit Alzheimer. Pemeriksaan lebih lanjut mengungkapkan bahwa tikus yang kekurangan NLRP3 dan caspase-1 menunjukkan penurunan plak beta amiloid dan peningkatan kemampuan mikroglia untuk menghilangkan amiloid beta fibrillar dari otak.

Juga terungkap bahwa level IL-1 yang teraktivasi pada tikus yang kekurangan NLRP3 dan caspase-1 berkurang dibandingkan dengan rekan yang membawa gejala. Karena defisit NLRP3 dan caspase-1, tikus ini menghasilkan lebih sedikit IL-1. Defisit ini tampaknya mempromosikan pembentukan fenotipe sel mikroglia yang lebih mampu memetabolisme dan menghilangkan plak Alzheimer dari sistem saraf pusat.

“Temuan ini menunjukkan bahwa KO NLRP3, caspase-1 atau IL-1β dewasa dapat mewakili intervensi terapi baru untuk penyakit Alzheimer,” kata Golenbock. “Ada kemungkinan obat yang memblokir NLRP3 atau IL-1β—termasuk beberapa di antaranya sudah dalam uji klinis atau di pasaran—mungkin memberikan beberapa manfaat,” kata Golenbock.

“Namun, bagian kritisnya adalah berapa banyak produksi NLRP3 atau IL-1β yang dapat diganggu oleh obat ini,” kata Golenbock. “Saya yakin memblokir 90 persen saja tidak cukup; itu mungkin harus mendekati 100 persen.