Lebih Banyak Bukti Alzheimer adalah Jenis Diabetes

Salah satu tanda awal penyakit Alzheimer adalah penurunan kadar glukosa di otak. Itu muncul pada tahap awal gangguan kognitif ringan – sebelum gejala masalah ingatan mulai muncul. Apakah itu penyebab atau konsekuensi dari disfungsi neurologis belum jelas, tetapi penelitian utama di Fakultas Kedokteran Lewis Katz di Temple University sekarang menunjukkan dengan tegas bahwa kekurangan glukosa di otak memicu terjadinya penurunan kognitif, khususnya gangguan memori.

Karena diabetes adalah suatu kondisi di mana glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel, penelitian ini memberikan alasan yang baik untuk menyatakan bahwa Alzheimer disebabkan oleh jalur yang mirip atau terkait dengan jenis diabetes. Kemungkinan ini diperkuat oleh fakta bahwa resistensi insulin pada diabetes tipe 2 dikenal sebagai faktor risiko demensia.

“Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan dalam teknik pencitraan, terutama tomografi emisi positron (PET), telah memungkinkan peneliti untuk mencari perubahan halus pada otak pasien dengan berbagai tingkat gangguan kognitif,” jelas Domenico Praticò, MD, Profesor di Center for Translational Medicine di Sekolah Kedokteran Lewis Katz di Temple University (LKSOM). “Salah satu perubahan yang dilaporkan secara konsisten adalah penurunan ketersediaan glukosa di hippocampus.”

Hippocampus memainkan peran kunci dalam memproses dan menyimpan ingatan. Namun, bagian otak lainnya hanya mengandalkan glukosa sebagai bahan bakar — tanpa glukosa, neuron kelaparan dan akhirnya mati.

Studi terobosan, yang diterbitkan secara online di jurnal Translational Psychiatry, adalah yang pertama secara langsung menghubungkan gangguan memori dengan kekurangan glukosa di otak secara khusus melalui mekanisme yang melibatkan akumulasi protein yang dikenal sebagai tau terfosforilasi.

“Tau terfosforilasi mengendap dan berkumpul di otak, membentuk kusut dan menyebabkan kematian saraf,” jelas Dr. Praticò. Secara umum, kekusutan tau neurofibrillary yang lebih banyak dikaitkan dengan demensia yang lebih parah.

Studi ini juga merupakan yang pertama mengidentifikasi protein yang dikenal sebagai p38 sebagai target obat alternatif potensial dalam pengobatan penyakit Alzheimer. Neuron mengaktifkan protein p38 sebagai respons terhadap kekurangan glukosa, kemungkinan sebagai mekanisme pertahanan. Namun, dalam jangka panjang, pengaktifannya meningkatkan fosforilasi tau, memperburuk masalah.

Untuk menyelidiki dampak kekurangan glukosa pada otak, tim Dr. Praticò menggunakan model tikus yang merekapitulasi gangguan memori dan patologi tau pada penyakit Alzheimer. Pada usia sekitar 4 atau 5 bulan, beberapa hewan diberi 2-deoxyglucose (DG), senyawa yang menghentikan glukosa masuk dan digunakan oleh sel. Senyawa itu diberikan kepada tikus secara kronis, selama beberapa bulan. Hewan-hewan itu kemudian dievaluasi untuk fungsi kognitif. Dalam serangkaian tes labirin untuk menilai memori, tikus yang kekurangan glukosa tampil jauh lebih buruk daripada rekan mereka yang tidak diobati.

Ketika diperiksa secara mikroskopis, neuron di otak tikus yang diobati dengan DG menunjukkan fungsi sinaptik yang abnormal, menunjukkan bahwa jalur komunikasi saraf telah rusak. Konsekuensi khususnya adalah pengurangan yang signifikan dalam potensiasi jangka panjang- – mekanisme yang memperkuat koneksi sinaptik untuk memastikan pembentukan dan penyimpanan memori.

Setelah pemeriksaan lebih lanjut, para peneliti menemukan tau fosforilasi tingkat tinggi dan secara dramatis meningkatkan jumlah kematian sel di otak tikus yang kekurangan glukosa. Untuk mengetahui alasannya, Dr. Praticò beralih ke p38, yang pada penelitian sebelumnya telah diidentifikasi oleh timnya sebagai pendorong fosforilasi tau. Dalam studi baru, mereka menemukan bahwa gangguan memori secara langsung terkait dengan peningkatan aktivasi p38.

“Temuan ini sangat menarik,” kata Dr. Praticò. “Sekarang ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa p38 terlibat dalam perkembangan penyakit Alzheimer.”

Temuan ini juga mendukung gagasan bahwa kekurangan glukosa dalam jumlah kecil yang terjadi secara kronis dapat merusak otak. “Kemungkinan besar jenis episode tersebut terkait dengan diabetes, yaitu suatu kondisi di mana glukosa tidak dapat masuk ke dalam sel,” jelasnya. “Resistensi insulin pada diabetes tipe 2 dikenal sebagai faktor risiko demensia.”

Menurut Dr. Praticò, langkah selanjutnya adalah menghambat p38 untuk melihat apakah gangguan memori dapat dikurangi, meskipun kekurangan glukosa. “Ini adalah jalan penelitian yang menarik. Obat yang menargetkan protein ini bisa membawa manfaat besar bagi pasien,” tambahnya.

---

INFORMASI LEBIH LANJUT:

• Peneliti lain yang terlibat dalam studi baru ini termasuk Elisabetta Lauretti, Jian-Guo Li, dan Antonio Di Meco di Departemen Farmakologi dan Pusat Pengobatan Terjemahan di LKSOM.
• Penelitian ini didukung sebagian oleh hibah dari Wanda Simone Endowment Fund for Neuroscience.

SUMBER:

• Temple HealthTemple University Health System (TUHS) adalah sistem kesehatan akademik senilai $1,6 miliar yang didedikasikan untuk menyediakan akses ke perawatan pasien yang berkualitas dan mendukung keunggulan dalam pendidikan dan penelitian kedokteran.