Molekul Teh Hijau Memecah Tau Tangles Alzheimer

Ilmuwan di UCLA telah menggunakan molekul yang ditemukan dalam teh hijau untuk mengidentifikasi molekul tambahan yang dapat memecah kekusutan protein di otak yang diduga menyebabkan Alzheimer dan penyakit serupa.

Molekul teh hijau, EGCG, diketahui memecah serat tau — filamen panjang berlapis-lapis yang membentuk kusut yang menyerang neuron, menyebabkannya mati.

Kemungkinan pengobatan baru

Dalam makalah yang diterbitkan di Komunikasi Alam, ahli biokimia UCLA menjelaskan bagaimana EGCG menjepret serat tau lapis demi lapis. Mereka juga menunjukkan bagaimana mereka menemukan molekul lain yang mungkin bekerja dengan cara yang sama yang akan membuat calon obat yang lebih baik daripada EGCG, yang tidak dapat dengan mudah menembus otak.

Temuan ini membuka kemungkinan baru untuk memerangi penyakit Alzheimer, Parkinson, dan penyakit terkait dengan mengembangkan obat yang menargetkan struktur serat tau dan fibril amiloid lainnya.

Tau dan amiloid

Ribuan lapisan molekul tau berbentuk J yang diikat menjadi satu membentuk jenis fibril amiloid yang dikenal sebagai kusut, pertama kali diamati seabad lalu oleh Alois Alzheimer di otak post-mortem pasien demensia. Serat ini tumbuh dan menyebar ke seluruh otak, membunuh neuron dan menyebabkan atrofi otak.

Banyak ilmuwan berpikir menghilangkan atau menghancurkan serat tau dapat menghentikan perkembangan demensia.

“Jika kita dapat memecah serat-serat ini, kita mungkin dapat menghentikan kematian neuron,” kata David Eisenberg, profesor kimia dan biokimia UCLA yang laboratoriumnya memimpin penelitian baru tersebut.

“Industri pada umumnya gagal melakukan ini karena mereka terutama menggunakan antibodi besar yang sulit masuk ke otak. Selama beberapa dekade, para ilmuwan telah mengetahui ada molekul dalam teh hijau yang disebut EGCG yang dapat memecah serat amiloid, dan di situlah pekerjaan kami berangkat dari yang lain.

Apa yang peneliti lakukan

EGCG telah dipelajari secara ekstensif tetapi tidak pernah bekerja sebagai obat untuk Alzheimer karena kemampuannya untuk membongkar serat tau bekerja paling baik dalam air, dan tidak mudah masuk ke sel atau otak. Selain itu, segera setelah EGCG memasuki aliran darah, EGCG mengikat banyak protein selain serat tau, melemahkan kemanjurannya.

Untuk menyelidiki mekanisme di mana EGCG memecah serat tau, para peneliti mengekstrak kusut tau dari otak orang yang meninggal karena Alzheimer dan menginkubasi mereka untuk waktu yang bervariasi dengan EGCG. Dalam waktu tiga jam, separuh serat hilang dan yang tersisa sebagian terdegradasi. Setelah 24 jam, semua serat menghilang.

Fibril di tahap tengah degradasi yang diinduksi EGCG dibekukan dengan cepat, dan gambar dari sampel beku ini menunjukkan bagaimana EGCG mematahkan fibril menjadi potongan yang tampaknya tidak berbahaya.

“Molekul EGCG mengikat setiap lapisan serat, tetapi molekul ingin lebih dekat satu sama lain. Saat mereka bergerak bersama, seratnya putus, ”kata Eisenberg.

Apa yang peneliti temukan

Kevin Murray, yang saat itu adalah mahasiswa doktoral UCLA dan sekarang berada di departemen neurologi di Brown University, mengidentifikasi lokasi spesifik, yang disebut farmakofor, pada serat tau tempat molekul EGCG menempel. Kemudian dia menjalankan simulasi komputer pada perpustakaan yang terdiri dari 60.000 molekul kecil ramah otak dan sistem saraf yang berpotensi mengikat ke situs yang sama.

Murray menemukan beberapa ratus molekul yang berukuran 25 atom atau kurang, semua dengan potensi untuk mengikat lebih baik ke pharmacophores serat tau.

Eksperimen dengan molekul kandidat teratas yang diidentifikasi dari penyaringan komputasi mengidentifikasi sekitar setengah lusin yang memecah serat tau.

“Dengan menggunakan sumber daya komputasi super yang tersedia di UCLA, kami dapat menyaring perpustakaan obat yang sangat banyak secara virtual sebelum eksperimen laboratorium basah diperlukan,” kata Murray.

Beberapa senyawa teratas ini, terutama molekul yang disebut CNS-11 dan CNS-17, juga menghentikan penyebaran serat dari sel ke sel. Para penulis berpendapat bahwa molekul-molekul ini adalah kandidat obat yang dapat dikembangkan untuk mengobati penyakit Alzheimer.

Dalam perjalanan ke obat

“Untuk kanker dan banyak penyakit metabolisme, mengetahui struktur protein penyebab penyakit telah menghasilkan obat efektif yang menghentikan aksi penyebab penyakit,” kata Eisenberg. “Tapi baru belakangan ini para ilmuwan mempelajari struktur tau kusut. Kami sekarang telah mengidentifikasi molekul kecil yang memecah serat ini.

“Intinya adalah, kami menempatkan penyakit Alzheimer dan penyakit amiloid secara umum pada dasar yang sama dengan kanker, yaitu struktur tersebut dapat digunakan untuk menemukan obat.”

CNS-11 belum menjadi obat tetapi penulis menyebutnya petunjuk.

“Dengan mempelajari variasi dari ini, yang sedang kami lakukan, kami dapat beralih dari petunjuk ini menjadi sesuatu yang akan menjadi obat yang sangat bagus,” kata Eisenberg.

---

INFO LEBIH LANJUT:

• Makalah, “Penemuan molekul kecil berbasis struktur yang memisahkan fibril tau yang berasal dari jaringan penyakit Alzheimer secara in vitro,” didanai terutama oleh National Institutes of Health’s Institute of Aging, dan Howard Hughes Medical Institute.

SUMBER:

REFERENSI:

• Seidler, PM, Murray, KA, Boyer, DR dkk. Penemuan berbasis struktur dari molekul kecil yang memisahkan fibril tau yang berasal dari jaringan penyakit Alzheimer secara in vitro. Nat Umum 13, 5451 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-32951-4