Obat Alzheimer Selanjutnya? Donamebab Secara Signifikan Memperlambat Penurunan Kognitif

Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) telah mengumumkan hasil positif dari studi TRAILBLAZER-ALZ 2 Phase 3 yang menunjukkan bahwa donanemab secara signifikan memperlambat penurunan kognitif dan fungsional pada orang dengan gejala awal penyakit Alzheimer.

Donanemab memenuhi titik akhir utama perubahan dari awal hingga 18 bulan pada Skala Peringkat Penyakit Alzheimer (iADRS) terintegrasi. Titik akhir utama iADRS mengukur kognisi dan aktivitas kehidupan sehari-hari seperti mengelola keuangan, mengemudi, terlibat dalam hobi, dan berbicara tentang peristiwa terkini.

Semua titik akhir sekunder penurunan kognitif dan fungsional juga terpenuhi dan menunjukkan manfaat klinis yang sangat signifikan secara statistik dengan besaran yang sama. Berdasarkan hasil ini, Lilly akan melanjutkan pengajuan peraturan global secepat mungkin dan mengantisipasi pengajuan ke Food and Drug Administration (FDA) AS pada kuartal ini. Lilly akan bekerja sama dengan FDA dan regulator global lainnya untuk mencapai jalur tercepat menuju persetujuan tradisional.

TRAILBLAZER-ALZ 2, sebuah penelitian acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, mengevaluasi keamanan dan kemanjuran donanemab, sebuah terapi penargetan plak amiloid investigasi. Studi ini mendaftarkan orang dengan penyakit Alzheimer gejala awal (AD), yang meliputi gangguan kognitif ringan (MCI) dan tahap penyakit demensia ringan, dengan kehadiran neuropatologi AD yang dikonfirmasi, dan peserta menyelesaikan pengobatan mereka dengan donanemab begitu mereka mencapai tingkat pembersihan plak amiloid yang ditentukan sebelumnya.

Peserta dalam TRAILBLAZER-ALZ 2 dikelompokkan berdasarkan tingkat protein otak mereka tau, biomarker prediktif untuk perkembangan penyakit Alzheimer. Populasi analisis primer (n=1182) yang mendukung penelitian ini terdiri dari orang-orang dengan tingkat tau menengah dan gejala klinis penyakit Alzheimer. Pada populasi ini, titik akhir primer (iADRS) menunjukkan 35% perlambatan penurunan (p<0,0001), dan titik akhir sekunder penting yang penting (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes, atau CDR-SB) menunjukkan 36% perlambatan penurunan (p <0,0001) selama 18 bulan. Analisis sekunder prespecified tambahan menunjukkan:

• 47% peserta donanemab tidak menunjukkan penurunan CDR-SB, ukuran utama keparahan penyakit dalam 1 tahun (dibandingkan dengan 29% peserta plasebo, p<0,001).
• 52% peserta menyelesaikan pengobatan mereka dalam 1 tahun dan 72% selesai dalam 18 bulan sebagai hasil dari pembersihan plak.
• Peserta donanemab mengalami penurunan kemampuan 40% lebih sedikit untuk melakukan aktivitas hidup sehari-hari pada 18 bulan [as measured by Alzheimer’s Disease Cooperative Study – instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), p<0.0001].
• Peserta donanemab mengalami risiko 39% lebih rendah untuk berkembang ke tahap penyakit berikutnya dibandingkan dengan plasebo (Skor CDR-Global, HR=0,61; p<0,001).

“Selama 20 tahun terakhir, ilmuwan Lilly telah merintis jalan baru dalam perang melawan penyakit Alzheimer dengan menjelaskan mekanisme dasar patologi AD dan menemukan alat pencitraan dan biomarker darah untuk melacak patologi,” kata Daniel Skovronsky, MD, Ph.D., Kepala ilmiah dan medis Lilly, dan presiden Lilly Research Laboratories.

“Kami sangat senang bahwa donanemab menghasilkan hasil klinis yang positif dengan signifikansi statistik yang meyakinkan bagi orang dengan penyakit Alzheimer dalam uji coba ini. Ini adalah uji coba Fase 3 pertama dari obat investigasi apa pun untuk penyakit Alzheimer yang menghasilkan 35% perlambatan penurunan klinis dan fungsional.”

Studi ini juga mendaftarkan sejumlah kecil orang dengan tingkat tau yang tinggi pada awal (n=552), yang mewakili tahap selanjutnya dari perkembangan penyakit. Karena peserta ini diperkirakan akan berkembang lebih cepat dan kurang responsif terhadap terapi, populasi target penelitian adalah populasi tau menengah.

Peserta tau tinggi digabungkan dengan populasi tau menengah dalam analisis primer tambahan dari semua peserta yang terdaftar (n = 1736). Dalam populasi gabungan ini, donanemab juga menunjukkan hasil positif yang bermakna di semua titik akhir klinis (p<0,001), dengan CDR-SB dan iADRS masing-masing menunjukkan 29% dan 22% perlambatan penurunan.

Insiden kelainan pencitraan terkait amiloid (ARIA) konsisten dengan studi Fase 2 TRAILBLAZER-ALZ. ARIA diamati dengan kelas terapi antibodi pembersihan plak amiloid dan paling sering diamati sebagai pembengkakan sementara di area atau area otak (ARIA-E) atau sebagai perdarahan mikro atau siderosis superfisial (ARIA-H), dalam kedua kasus yang terdeteksi oleh MRI.

Pada kelompok pengobatan donanemab secara keseluruhan, ARIA-E terjadi pada 24,0% peserta yang diobati, dengan 6,1% mengalami ARIA-E bergejala. ARIA-H terjadi pada 31,4% pada kelompok donanemab dan 13,6% pada kelompok plasebo.

Sebagian besar kasus ARIA ringan sampai sedang dan diselesaikan atau distabilkan dengan manajemen yang tepat. ARIA biasanya tanpa gejala, meskipun peristiwa serius dan mengancam jiwa dapat terjadi. Dalam studi ini, kejadian ARIA serius adalah 1,6%, termasuk dua partisipan yang kematiannya disebabkan oleh ARIA dan partisipan ketiga yang meninggal setelah insiden ARIA serius. Reaksi terkait infus terjadi pada 8,7% peserta dengan sebagian besar kasus dengan tingkat keparahan ringan hingga sedang.

“Kami terdorong oleh manfaat klinis potensial yang dapat diberikan oleh donanemab, meskipun seperti banyak pengobatan efektif untuk penyakit yang melemahkan dan fatal, ada risiko terkait yang mungkin serius dan mengancam jiwa,” kata Mark Mintun, MD, wakil presiden grup Neuroscience Research & Pengembangan di Lilly, dan presiden Avid Radiopharmaceuticals.

“Kami mencatat bahwa hasil ini menunjukkan bahwa orang pada tahap patologis awal penyakit bisa menjadi yang paling responsif terhadap terapi yang menargetkan amiloid. Kami berterima kasih kepada para peserta dalam uji klinis dan orang yang mereka cintai atas waktu dan komitmen mereka untuk menemukan solusi untuk penyakit ini.”

Selain memperlambat penurunan kognitif dan fungsional pada TRAILBLAZER-ALZ 2, donanemab menghasilkan penurunan yang signifikan pada tingkat plak amiloid otak paling cepat 6 bulan setelah memulai pengobatan, seperti yang diamati menggunakan pemindaian otak tomografi emisi positron (PET) amiloid, dengan banyak pasien mencapai amiloid tingkat dianggap negatif untuk patologi¹ (34% peserta dalam populasi tau menengah mencapai pembersihan amiloid pada 6 bulan dan 71% mencapai pembersihan pada 12 bulan).

“Plak amiloid adalah ciri patofisiologi yang menentukan penyakit Alzheimer,” kata Dr. Eric Reiman, CEO Banner Research, salah satu situs penelitian untuk uji coba TRAILBLAZER-ALZ 2. “Hasil utama studi ini memberikan dukungan kuat untuk hubungan antara penghilangan plak amiloid dan manfaat klinis pada orang dengan penyakit ini.”

“Data Fase 3 ini mengkonfirmasi manfaat yang diamati dalam studi TRAILBLAZER-ALZ kami dan menunjukkan bahwa donanemab, jika disetujui, dapat mewakili langkah maju yang signifikan bagi orang dengan gejala awal penyakit Alzheimer, dan memungkinkan mereka untuk terus berpartisipasi dalam aktivitas yang berarti bagi mereka. mereka,” kata Anne White, wakil presiden eksekutif Eli Lilly and Company dan presiden Lilly Neuroscience.

“Kami yakin data kami memenuhi ‘bukti tingkat tinggi’ yang digambarkan oleh Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) sebagai pemicu pertimbangan ulang Penentuan Cakupan Nasionalnya. Orang-orang dengan penyakit Alzheimer tahap awal membutuhkan dan berhak mendapat perlindungan penuh dan akses untuk terapi yang disetujui.”

Hasil studi topline:
Pada populasi tau menengah, karakteristik awal mirip dengan penelitian AD simtomatik awal kontemporer lainnya (misalnya, skor MMSE adalah 22,9). Dengan demikian, lengan plasebo berkembang seperti yang diharapkan (penurunan pada iADRS dan CDR-SB masing-masing sebesar 9,3 dan 1,9 poin selama 18 bulan). Analisis yang ditentukan sebelumnya menggunakan metode statistik standar termasuk model campuran untuk pengukuran berulang (MMRM) dan analisis natural cubic spline (NCS), dengan hasil serupa di kedua metode. Langkah-langkah kemanjuran berikut diperoleh pada 18 bulan membandingkan penurunan donanemab dengan peserta yang diobati dengan plasebo:

Tau menengah populasi	analisis statistik MMRM		Analisis statistik NCS
	Relatif% melambat	nilai-p	Relatif% melambat	nilai-p
iADRS	40%	p<0,0000004	35%	p<0,000004*
CDR-SB	36%	p<0,000002*	37%	p<0,0000005
ADCS-iADL	43%	p<0,00005	40%	p<0,0001*
ADAS-Cog13	35%	p<0,00003	32%	p<0,00005*

*menunjukkan analisis yang dikontrol alfa; iADRS = Skala Peringkat Penyakit Alzheimer; CDR-SB= Peringkat Demensia Klinis-Jumlah Kotak; ADCS-iADL = Studi Kooperatif Penyakit Alzheimer – Kegiatan instrumental Inventaris Kehidupan Sehari-hari (iADL); ADAS-Cog13 = Skala Penilaian Penyakit Alzheimer 13-item – Kognitif

Pada populasi tau sedang dan tinggi gabungan skor MMSE awal adalah 22,3 dan lengan plasebo menunjukkan penurunan yang lebih besar dibandingkan dengan populasi tau sedang (memburuk pada iADRS dan CDR-SB masing-masing 13,1 dan 2,4 poin selama 18 bulan). Hasil studi pada 18 bulan menunjukkan:

Perantara gabungan dan populasi tau yang tinggi	analisis statistik MMRM		Analisis statistik NCS
	Relatif% melambat	nilai-p	Relatif% melambat	nilai-p
iADRS	23%	p<0,00004	22%	p<0,00006*
CDR-SB	29%	p<0,00000005*	29%	p<0,00000007
ADCS-iADL	28%	p<0,0002	28%	p<0,0002*
ADAS-Cog13	19%	p<0,0008	20%	p<0,0007*

*menunjukkan analisis yang dikontrol alfa

Hasil lengkap dari studi TRAILBLAZER-ALZ 2 akan dipresentasikan pada Konferensi Internasional Asosiasi Alzheimer pada bulan Juli dan diserahkan untuk publikasi dalam jurnal klinis peer-review.

Tentang Studi TRAILBLAZER-ALZ 2 dan program TRAILBLAZER-ALZ
TRAILBLAZER-ALZ 2 (NCT04437511) adalah studi fase 3, double-blind, terkontrol plasebo untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran donanemab pada peserta usia 60-85 tahun dengan gejala awal penyakit Alzheimer (MCI atau demensia ringan akibat penyakit Alzheimer) dengan adanya neuropatologi penyakit Alzheimer yang dikonfirmasi. Percobaan mendaftarkan 1736 peserta yang dipilih berdasarkan penilaian kognitif dalam hubungannya dengan pencitraan plak amiloid dan pementasan tau dengan pencitraan PET.

Lilly sebelumnya mengumumkan dan menerbitkan hasil studi TRAILBLAZER-ALZ Fase 2 di New England Journal of Medicine (NEJM) pada tahun 2021. Selain itu, Lilly membagikan data dari TRAILBLAZER-ALZ 4, studi pembanding aktif pertama pada gejala awal penyakit Alzheimer, pada konferensi Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) ke-15 pada tahun 2022.

Lilly terus mempelajari donanemab dalam berbagai uji klinis, termasuk TRAILBLAZER-ALZ 3, yang berfokus pada pencegahan penyakit Alzheimer bergejala pada peserta dengan AD praklinis; TRAILBLAZER-ALZ 5, uji coba pendaftaran untuk gejala awal penyakit Alzheimer yang saat ini didaftarkan di Tiongkok; dan TRAILBLAZER-ALZ 6, yang berfokus pada perluasan pemahaman kita tentang ARIA melalui sekuens MRI baru, biomarker berbasis darah, dan rejimen dosis donanemab yang berbeda.

---

SUMBER:

Eli Lilly dan Perusahaan