Stem Cells Mengisi Kembali Neuron, Menunda Demensia Huntington

Gambar menunjukkan neuron berduri menengah baru (berwarna hijau) berintegrasi ke dalam jaringan otak yang ada.

Dalam studi tersebut, yang muncul di jurnal Sel Induk Selpara ilmuwan dapat memicu produksi neuron baru pada tikus dengan penyakit tersebut dan menunjukkan bahwa sel-sel baru berhasil diintegrasikan ke dalam jaringan saraf otak yang ada, secara dramatis memperpanjang kelangsungan hidup tikus yang diobati.

“Studi ini menunjukkan kelayakan konsep yang benar-benar baru untuk mengobati penyakit Huntington, dengan merekrut sel punca saraf endogen otak untuk meregenerasi sel yang hilang akibat penyakit tersebut,” kata ahli saraf University of Rochester Medical Center (URMC) Steve Goldman, MD, Ph.D. D., wakil direktur Rochester’s Center for Translational Neuromedicine.

Penyakit Huntington adalah penyakit neurodegeneratif bawaan yang ditandai dengan hilangnya jenis sel tertentu yang disebut neuron berduri menengah, sel yang sangat penting untuk kontrol motorik. Penyakit ini, yang menyerang sekitar 30.000 orang di AS, menyebabkan gerakan yang tidak disengaja, masalah koordinasi, dan, pada akhirnya, penurunan kognitif dan depresi. Saat ini tidak ada cara untuk memperlambat atau memodifikasi penyakit mematikan ini.

Bagi Goldman, ide di balik strateginya untuk mengobati penyakit ini muncul dari penelitian selama puluhan tahun tentang plastisitas saraf pada burung kenari. Burung penyanyi seperti burung kenari telah membuat penasaran ahli biologi karena kemampuannya – unik di dunia hewan – untuk meletakkan neuron baru di otak orang dewasa. Proses ini, yang disebut neurogenesis dewasa, pertama kali ditemukan oleh Goldman dan Fernando Nottebohm dari Universitas Rockefeller pada awal 1980-an, ketika keduanya menyadari bahwa saat mempelajari lagu baru, neuron baru ditambahkan ke bagian otak burung yang bertanggung jawab untuk kontrol vokal.

“Pekerjaan kami dengan burung kenari pada dasarnya memberi kami informasi yang kami butuhkan untuk memahami cara menambahkan neuron baru ke jaringan otak orang dewasa,” kata Goldman. “Begitu kami menguasai bagaimana ini terjadi pada burung, kami memulai tentang bagaimana mereplikasi proses tersebut di otak mamalia dewasa.”

Manusia sudah memiliki kemampuan untuk membuat neuron baru. Laboratorium Goldman mendemonstrasikan pada 1990-an bahwa font sel prekursor neuron ada di lapisan ventrikel, struktur yang ditemukan di inti otak manusia. Pada perkembangan awal, sel-sel ini aktif memproduksi neuron. Namun, tak lama setelah lahir, sel induk saraf berhenti menghasilkan neuron dan sebagai gantinya menghasilkan glia, keluarga sel pendukung yang meliputi sistem saraf pusat. Beberapa bagian otak manusia terus memproduksi neuron hingga dewasa, contoh yang paling menonjol adalah hippocampus tempat ingatan dibentuk dan disimpan. Namun di striatum, wilayah otak yang dihancurkan oleh penyakit Huntington, kemampuan ini “dimatikan” saat dewasa.

Goldman dan timnya menghabiskan satu dekade terakhir mencoba mengungkap pensinyalan kimiawi yang tepat yang bertanggung jawab untuk menginstruksikan sel induk saraf kapan harus membuat neuron dan kapan harus membuat sel glia. Salah satu petunjuk paling kritis datang langsung dari penelitian sebelumnya dengan burung kenari. Di bagian otak burung di mana lagu-lagu baru diperoleh dan neuron ditambahkan, para ilmuwan mengamati ekspresi yang diatur dari protein yang disebut faktor neurotropik turunan otak, atau BDNF. Saat produksi protein ini dipicu, sel punca saraf lokal diinstruksikan untuk memproduksi neuron.

Pada saat yang sama, para ilmuwan juga menyadari bahwa mereka harus secara bersamaan menekan bias sel punca ini untuk menghasilkan glia. Mereka menemukan bahwa ketika BDNF dikombinasikan dengan molekul lain yang disebut noggin – protein yang menghambat jalur kimia yang menentukan pembentukan sel glial – mereka dapat berhasil mengalihkan mesin molekuler sel punca ke produksi neuron.

Tantangan selanjutnya adalah bagaimana mengirimkan kedua protein ini – BDNF dan noggin – secara tepat dan berkelanjutan ke area otak yang terlibat dalam penyakit Huntington. Untuk melakukannya, mereka bermitra dengan para ilmuwan di University of Iowa untuk memodifikasi terapi gen virus, yang disebut virus terkait adeno, untuk mengirimkan instruksi molekuler yang diperlukan ke sel induk saraf.

Virus menginfeksi sel target di otak tikus dengan penyakit Huntington dan memicu ekspresi berlebihan BDNF dan noggin yang berkelanjutan. Ini, pada gilirannya, mengaktifkan sel induk saraf tetangga yang mulai menghasilkan neuron motorik berduri menengah. Neuron baru terus dihasilkan dan bermigrasi ke striatum, wilayah otak yang terkena penyakit Huntington, di mana mereka kemudian berintegrasi ke dalam jaringan saraf yang ada.

Para peneliti mampu memperpanjang kelangsungan hidup tikus yang diobati secara signifikan, dalam beberapa kasus menggandakan harapan hidup mereka. Para peneliti juga menemukan cara untuk menandai neuron baru dan mengamati bahwa sel memperluas serat ke target yang jauh di dalam otak dan membangun komunikasi listrik.

Setelah menetapkan kemampuan untuk menghasilkan neuron pengganti baru pada model tikus penyakit Huntington, para peneliti juga menunjukkan bahwa mereka dapat mereplikasi teknik ini di otak monyet tupai normal, sebuah langkah yang membawa penelitian ini lebih dekat dengan pengujian pada manusia.

“Pengiriman BDNF dan noggin yang berkelanjutan ke otak orang dewasa jelas terkait dengan peningkatan neurogenesis dan perkembangan penyakit yang tertunda,” kata Goldman. “Kami percaya bahwa data kami menunjukkan kelayakan proses ini sebagai strategi terapi yang layak untuk penyakit Huntington.”

---

INFO LEBIH LANJUT:

Rekan penulis tambahan studi ini termasuk penulis pertamanya, Abdellatif Benraiss, yang telah berkolaborasi dengan Goldman selama lebih dari satu dekade dalam studi ini. Bekerja dengan Benraiss dan Goldman adalah Michael Toner, Qiwu Xu, Elodie Bruel-Jungerman, Eloise Rogers, Fushun Wang, dan Maiken Nedergaard dengan URMC, Aris Economides dengan Regeneron Pharmaceuticals, Beverly Davidson dengan Universitas Iowa, dan Ryoichiro Kageyama dengan Universitas Kyoto di Jepang. Studi ini didanai oleh National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Hereditary Disease Foundation, CHDI Foundation, dan New York State Stem Cell Research Program.

SUMBER:

Pusat Medis Universitas Rochester