TREM2 Membantu Memecahkan Kode Alzheimer

Para peneliti telah menemukan hubungan penting antara gen TREM2 dan penyakit Alzheimer.

Allan Levey adalah salah satu penulis proyek dan direktur Emory Alzheimer’s Disease Center of Excellence di Atlanta. Dia berkata,

“Ini memberi kami target lain untuk penyakit ini. Ini mungkin menjadi target yang ideal untuk terapi obat jika Anda bisa mengubahnya menjadi protektif.”

Varian gen TREM2 merusak sel mikroglia. Levey mengatakan,

“Sel-sel (mikroglia) ini terdiri dari dua pikiran. Mereka dapat membantu menyingkirkan puing-puing di otak, atau dapat menyebabkan cedera progresif.

Saat protektif, mikroglia dapat mencegah peradangan dan menghilangkan plak amiloid, zat yang menempel dan membunuh sel otak pada banyak penderita Alzheimer. Varian TREM2 menyebabkan mikroglia menjadi destruktif, melepaskan peradangan yang menyebabkan sitokin dan gagal menghilangkan plak. Oleh karena itu, petunjuk penting lainnya di sini adalah bahwa perilaku TREM2 mendukung keyakinan lama bahwa peradangan berperan dalam Alzheimer.

Detail Teknis

Studi internasional berskala besar yang melibatkan peneliti Perancis dari Inserm-Institut Pasteur Lille-Université Lille Nord de France unit penelitian bersama “Kesehatan masyarakat dan epidemiologi molekuler penyakit terkait penuaan” yang dipimpin oleh Philippe Amouyel, menemukan kerentanan gen TREM2 terhadap langka penyakit yang menyebabkan kerentanan terhadap penyakit Alzheimer yang lebih umum, memberikan bukti etiologi penyakit Alzheimer yang heterogen.

Pendekatan pengurutan seluruh exome ini dijelaskan secara rinci dalam The New England Journal of Medicine tertanggal 14 November 2012.

Osteodisplasia lipomembran polikistik dengan leukoensefalopati sklerosis, atau penyakit Nasu-Hakola, adalah kelainan genetik yang diturunkan melalui transmisi resesif autosomal. Penyakit ini dimulai pada usia sekitar 30 tahun dengan rasa sakit di pergelangan tangan atau bahu yang berhubungan dengan pembengkakan sendi. Patah tulang dapat terjadi akibat trauma ringan. Rontgen tulang menunjukkan kista epifisis. Perubahan kepribadian kecil kemudian terjadi diikuti oleh tanda-tanda neurologis frontal (euforia, hilangnya hambatan sosial) berkembang menjadi demensia onset dini. Gangguan tersebut telah dikaitkan dengan mutasi gen TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) pada kromosom 6.

Peneliti Inggris, Amerika, dan Prancis kini telah menunjukkan bahwa pada wilayah kromosom 6 yang sama, mutasi gen TREM2 dikaitkan dengan risiko lima kali lebih besar terkena penyakit Alzheimer onset lambat. Urutan lengkap dilakukan pada 281 individu dengan penyakit Alzheimer dan 504 kontrol. Analisis gen TREM2 menunjukkan mutasi TREM2 yang berlebihan pada mereka yang menderita penyakit dibandingkan dengan subyek kontrol. Karakterisasi salah satu mutasi TREM2 ini dalam populasi sampel yang sangat besar dari pasien dengan penyakit Alzheimer telah memungkinkan para peneliti untuk mengukur dengan tepat pentingnya hubungan antara mutasi TREM2 dan penyakit ini. Akhirnya, studi replikasi dilakukan dalam seri independen lain dari 1994 kasus dan 4602 kontrol, yang menegaskan hubungan yang kuat ini (OR=4,97 CI 95% [2.42-10.21]P<6.10-6).

Hasil ini juga dikonfirmasi dalam edisi yang sama dari The New England Journal of Medicine oleh tim Islandia, yang juga menunjukkan bahwa gen ini merupakan faktor risiko penyakit Alzheimer pada populasi Finlandia dan populasi Eropa lainnya.

Analisis patologis terhadap enam individu yang menunjukkan varian gen TREM2 telah mengungkapkan bukti lesi otak tipe Alzheimer. Studi tentang ekspresi gen TREM2 pada otak manusia normal telah menunjukkan tingkat tinggi pada materi putih dan di hippocampus dan korteks.

Dalam model tikus transgenik penyakit Alzheimer, peningkatan ekspresi TREM2 diamati pada sel mikroglial yang mengelilingi plak amiloid dan neuron dibandingkan dengan tikus normal. Gen TREM2 mengkodekan protein yang berpartisipasi dalam aktivasi respon imun pada makrofag dan sel dendritik.

Penemuan ini memiliki dua konsekuensi utama. Pertama, pengamatan ini memberikan pemahaman yang lebih baik tentang keterlibatan sistem kekebalan pada penyakit Alzheimer di mana gen reseptor komplemen 1 (CR1) telah terlibat, dalam penelitian sebelumnya oleh Inserm-Lille2-IPL UMR744. Selain itu, pendekatan pengurutan seluruh eksom ini telah memungkinkan penemuan gen untuk kerentanan terhadap penyakit langka yang menyebabkan kerentanan terhadap penyakit umum, bukti etiologi penyakit Alzheimer yang heterogen. Hilangnya fungsi gen ini dalam varian homozigot atau heterozigotnya yang menentukan sifat kelainan tersebut.

Hasil ini, yang menunjukkan seberapa banyak kemajuan yang telah dicapai dalam memahami penyakit Alzheimer, melibatkan tim dari LabEx DISTALZ, dan dapat dihasilkan sebagian melalui dukungan dari French Foundation for Scientific Cooperation on Alzheimer’s dan penyakit serupa.